La malattia di Friedreich
può essere monitorata in modo perfetto
GIOVANNI
ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 25 febbraio
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’eredo-atassia spino-cerebellare detta malattia
di Friedreich o atassia di Friedreich è primariamente causata
dall’espansione delle ripetizioni della tripletta GAA nell’introne 1 di
entrambi gli alleli del gene FXN, che causa silenziamento trascrizionale
e ridotta espressione dell’mRNA della frataxina e della proteina stessa.
L’aspetto più evidente della patologia neurologica è dato dall’atassia, anche
se progressivamente sono interessati il fascicolo gracile di Goll e il
fascicolo cuneato di Burdach della via spino-bulbo-talamo-corticale del
lemnisco mediale, con progressiva perdita della sensibilità pallestesica misurata
col diapason sulle eminenze ossee, secondo il protocollo di monitoraggio
neurologico. L’aspetto più rilevante della patologia cardiaca associata è
costituito dalla cardiomiopatia.
La malattia di Friedreich
è considerata il prototipo di tutte le atassie spino-cerebellari progressive e
costituisce la metà circa di tutti casi di atassie ereditarie nelle più grandi
casistiche: nella serie di Sjögren sono 86 su 171 pazienti. L’incidenza in
Europa e Nord America è di 1,5 casi per 100.000 all’anno[1].
L’atassia e gli altri segni neurologici, lievi o
sfumati, compaiono in genere durante l’adolescenza e non di rado sono
trascurati per la loro entità, inizialmente minima, e la loro progressione
molto lenta nella massima parte dei casi. Anche in assenza di una precisa
diagnosi genetica, dopo qualche anno può facilmente essere diagnosticata la
sindrome per l’accentuarsi delle manifestazioni cliniche, che portano verso la
fine dell’adolescenza e l’inizio della giovinezza alla necessità di uso della
sedia a rotelle. Il decesso si verifica in genere nella quarta decade di vita. Anche
se non si dispone di terapie modificanti il decorso della malattia, i pazienti
seguiti mediante monitoraggio e trattati con 5-idrossitriptofano per os o,
meglio, con l’idebenone[2], introdotto
da Alessandro Filla[3], fanno
registrare una maggiore sopravvivenza.
Si ritiene che riuscendo a monitorare l’evoluzione
della patologia si potrebbe migliorare la prognosi. Teerapat Rojsajjakul e
colleghi coordinati da Ian A. Blair sono riusciti ad analizzare, nel sangue
intero, proteoforme di frataxina in qualità di biomarkers della
malattia di Friedreich, dimostrando che in tal modo è possibile monitorare gli
interventi terapeutici oltre che l’evoluzione naturale della patologia.
(Rojsajjakul
T. et al., Liquid Chromatography-Mass Spectrometry Analysis of Frataxin
Proteoforms in Whole Blood as Biomarkers of the Genetic Disease Friedreich’s Ataxia. Analytical Chemistry – Epub ahead of print doi: 10.1021/acs.analchem.3c00091, 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: Penn/CHOP Friedreich’s Ataxia Center of Excellence,
Philadelphia, Pennsylvania (USA); Center of Excellence in Environmental
Toxicology, Department of Systems Pharmacology and Translational Therapeutics,
Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania
(USA); Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics, Department of
Biostatistics, Epidemiology and Informatics, Perelman School of Medicine,
University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania (USA); Department of
Pediatrics and Neurology, Children’s Hospital of Philadelphia and University of
Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania (USA).
Grazie agli studi di Duchenne i neurologi
conoscevano l’atassia locomotoria spinale causata dalla sifilide e detta tabe
dorsale, quando Friedreich, un neurologo di Heidelberg, cominciò a
raccogliere osservazioni su una forma di atassia progressiva familiare,
che pubblicò nel 1861. Il medico tedesco era convinto dell’origine non
infettiva della sua sindrome e, studiando la ricorrenza familiare, ne ipotizzò
una causa ereditaria.
L’ipotesi di un’atassia ereditaria fu accolta con
grande scetticismo dai clinici, in massima parte convinti che la causa da
infezione venerea non fosse stata cercata con la dovuta perizia anamnestica; ma
presto intervenne lo stesso Duchenne in difesa della tesi dell’esistenza di una
nuova malattia atassica di probabile origine genetica. Non molto tempo dopo
apparvero comunicazioni scientifiche di altri casi di atassia familiare in Inghilterra,
Francia e Stati Uniti. Nel 1882 Brousse di Montpelier per la prima volta definì
in una tesi la nuova entità nosografica col nome di Friedreich.
Attualmente, il ridotto ricorso all’esame
neurologico da parte dei medici di medicina generale e degli internisti di
varie branche, sta ritardando l’invio al neurologo e la diagnosi. L’atassia,
con difficoltà nella corsa e nel conservare l’equilibrio da fermi, è il primo
sintomo, seguito da impaccio motorio nei movimenti degli arti superiori e,
infine, dalla comparsa di disartria. Sono stati descritti casi in cui l’atassia,
con la caratteristica postura su base allargata, è comparsa improvvisamente
dopo una malattia febbrile. I movimenti non fluidi o goffi delle mani compaiono
mesi o anni dopo l’alterazione atassica del passo e della stazione; il disturbo
di articolazione della parola può apparire anche molti anni dopo la diagnosi, e
molto raramente è tra i sintomi precoci. Il piede cavo e la cifoscoliosi in
genere seguono di anni i primi sintomi neurologici, invece in altri casi sono
presenti molto tempo prima dell’esordio della malattia.
Il paziente, per mantenersi fermo in piedi in una
posizione, oltre ad avere le gambe divaricate, fa piccoli spostamenti necessari
a tenere l’equilibrio e tende ad oscillare: Friedreich chiamava questo segno atassia
statica. Il segno di Romberg è in genere fortemente positivo, con caduta
del paziente appena chiude gli occhi.
La diagnosi neurologica precoce è importante, anche
perché in questi pazienti vi è sempre una cardiomiopatia da tenere sotto
controllo cardiologico; la patologia cardiaca è caratterizzata da fibre
miocardiche ipertrofiche che possono contenere granuli ferro-reattivi e può
causare aritmie e insufficienza cardiaca congestizia.
Nella sindrome pienamente espressa, le anomalie del
passo appaiono miste: sensoriali e cerebellari, per questo già Charcot le
definiva tabetocerebellari. Mollaret, autore di una monografia
autorevole sulla malattia di Friedreich, considera prevalente la componente
cerebellare, Nell’Adams and Victor’s Principles of Neurology i curatori
riferiscono di una serie di casi in cui la prevalenza dell’aspetto sensoriale o
tabetico appariva in un numero quasi uguale a quello dei casi a prevalenza
cerebellare[4].
È importante aver presente una variante clinica
della malattia di Friedreich che conserva i riflessi tendinei (talvolta iper-reflessia)
con arti che possono apparire spastici, la diagnosi che si raggiunge solo con
la genetica non è facile ma importante, perché in questa variante non c’è la
cifoscoliosi ma soprattutto manca la cardiopatia e, dunque, la prognosi è
notevolmente migliore[5].
Della genetica si è detto in apertura, qui sottolineiamo
che la mutazione è in un introne (introne 1) e che in una piccola
percentuale di casi è missense e non consiste in un’espansione; in ogni
caso, la conseguenza delle mutazioni consiste sempre in una riduzione dei
livelli di frataxina e deficit della sua funzione. Sono documentati casi
in cui la mutazione consente una certa funzione residua della proteina e,
coerentemente, la prognosi è meno grave.
Si conoscono due proteoforme mature di frataxina: frataxina-M
e frataxina-E.
La frataxina-M o frataxina mitocondriale è
una proteina di 130 aminoacidi con un peso molecolare di 14.268 Da. Trovata nei
mitocondri, è la prima forma studiata.
La frataxina-E o frataxina eritrocitaria è
una forma della proteina di 135 aminoacidi, prodotta per splicing
alternativo, caratterizzata dall’acetilazione N-terminale e da un peso
molecolare di 14.953 Da. È presente nei globuli rossi.
Una caratteristica della malattia di Friedreich è la
ridotta espressione della frataxina nel cervello e nel cuore ma,
poiché non è secreta nella circolazione sistemica, finora non è stato possibile
analizzarla nel siero e nel plasma delle persone affette.
Il sangue è un biofluido prontamente accessibile e
contiene numerosi tipi cellulari differenti che esprimono frataxina. Teerapat
Rojsajjakul, Ian A. Blair e colleghi hanno verificato che il sangue di maiale
può servire come un eccellente matrice surrogata per validare un saggio per le
proteoforme della frataxina, perché la frataxina di maiale si perde durante la
fase di immunoprecipitazione impiegata per isolare la frataxina umana.
La frataxina-M è espressa nelle cellule
ematiche che contengono mitocondri, mentre la forma extra-mitocondriale del polipeptide,
ovvero la frataxina-E, si reperisce nei globuli rossi. Ciò vuol dire che
l’analisi della frataxina nel sangue intero fornisce informazioni sulla
concentrazione di entrambe le proteoforme senza dover isolare i singoli tipi
cellulari.
In questo studio è stato ottenuto un risultato più
unico che raro nella ricerca di marker biologici. Teerapat Rojsajjakul,
Ian A. Blair e colleghi hanno infatti osservato che le distribuzioni dei
livelli di frataxina in un campione di 25 soggetti sani di controllo e 50
pazienti affetti da malattia di Friedreich erano completamente separati l’uno
dall’altro, suggerendo 100% di specificità e 100% di sensibilità nella
distinzione fra sani e affetti dall’eredo-atassia spino-cerebellare.
Inoltre, i ricercatori hanno trovato che i livelli
di frataxina erano significativamente correlati con la lunghezza delle
ripetizioni GAA e l’età di inizio con correlazioni per la proteina
extra-mitocondriale frataxina-E più alte di quelle rilevate per il
polipeptide trovato per primo nei mitocondri o frataxina-M.
I risultati di questo studio indicano che i livelli
di frataxina posso costituire un biomarker fedele e utilissimo per
monitorare l’evoluzione patologica e la risposta alle terapie, se misurati con
la tecnica di analisi costituita da cromatografia liquida-spettrometria di
massa impiegata dagli autori: VSIDUPLC-MRM/MSA (validated stable isotope dilution ultra high-performance liquid chromatography-multiple
reaction monitoring/mass spectrometry assay).
Infine, come sottolineato da Teerapat Rojsajjakul,
Ian A. Blair e colleghi, questo studio illustra e supporta l’utilità di usare
il sangue intero per l’identificazione e la validazione di biomarker proteici
di malattia.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni
Rossi
BM&L-25 febbraio 2023
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di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience,
è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data
16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica
e culturale non-profit.
[1] Adams
and Victor’s Principles of Neurology (Ropper, Samuels, Klein), p. 1102, McGraw-Hill
2014.
[2] L’idebenone è un analogo a corta
catena del coenzima Q10 ad azione antiossidante che riduce la progressione dell’ipertrofia
ventricolare sinistra che costituisce un fattore di rischio per aritmie gravi. Anche
il trattamento delle altre patologie associate come il diabete mellito può
prolungare la sopravvivenza. Alcuni pazienti presentano anche scoliosi e
deformità del piede che, trattate, migliorano anche la reazione psicologica (psico-neuro-immunitaria)
alla malattia.
[3] Filla A., Moss A. J., Idebenone for treatment of Friedrich’s ataxia.
Neurology 60: 1569, 2003. Alessandro Filla
ha diretto a lungo l’ambulatorio super-specialistico di eredo-atassie spino-cerebellari
presso il Dipartimento di Neuroscienze dell’Università Federico II di Napoli,
dove ha seguito e studiato per decenni pazienti affetti da malattia di
Friedreich.
[4] Adams and Victor’s Principles of
Neurology (Ropper,
Samuels, Klein), p. 1102, McGraw-Hill 2014.
[5] La Harding nel 1981 descrisse 20
casi di questa variante sui 200 di atassie familiari seguiti al National
Hospital di Londra. Nel 1993 ne discusse in Inherited Ataxias (Harding A. E. & Deufel T., eds),
pp. 1-14, Raven Press, New York 1993.